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        上科大研究團隊揭開苦味受體的“神秘面紗”

        發布時間:2022-09-20 作者:任朝霞 來源:中國教育新聞網

        中國教育報-中國教育新聞網訊(記者 任朝霞)9月16日,上??萍即髮W劉志杰和華甜聯合研究團隊在《科學》期刊發表研究論文,在馬錢子堿激活人源苦味受體TAS2R46的結構基礎研究中取得重大原創性突破,在國際上首次揭開了苦味受體的“神秘面紗”。

        味覺是由存在于味蕾中的味覺受體介導產生的,人的味覺由酸、甜、苦、咸和鮮這五種基本味感組成。其中,苦味、甜味和鮮味受體屬于G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptor, GPCR),而酸味和咸味的感知是通過人體中的另一類膜蛋白——離子通道受體完成的。

        苦味受體(type 2 bitter taste receptor, TAS2Rs)是味覺系統中比較特殊的一類受體,與其它GPCR的序列同源性低,因此被單獨歸類為class T亞家族。迄今,該受體家族的結構仍未被解析,是GPCR結構生物學研究領域最后一塊未被開墾的處女地。

        過去幾年,劉志杰團隊與合作者聚焦與重大疾病相關的GPCR研究,收獲頗豐。此次,研究團隊把研究目標聚焦于苦味受體TAS2R46,它是一個廣譜類苦味感知受體,可以識別多種不同結構類型的苦味分子,包括馬錢子堿、奎寧、夏至草素等。

        馬錢子堿是從馬錢子中提取的生物堿分子,具有抗炎鎮痛等藥用效果,但同時也有較大毒性。據報道,馬錢子堿是苦味受體TAS2R46最強的激動劑之一。

        除了口腔,苦味受體TAS2R46在呼吸道、腸道、腦和心臟等組織也有顯著表達,被認為是哮喘的潛在藥物靶點。由于缺乏結構信息,苦味受體TAS2R46的配體識別模式、受體激活及信號轉導機制等仍然未知,這極大限制了人們對苦味受體的功能研究以及相關的藥物研發。

        Class T家族苦味受體作為GPCR家族中最后一個未被攻破的堡壘是有原因的,聯合團隊在破解苦味受體TAS2R46結構過程中遇到了前所未有的困難。

        苦味受體主要表達在味覺細胞表面,以往的GPCR表達技術并不直接適用。經過不斷嘗試,他們獨辟蹊徑地設計了幾種非常規方法克服了TAS2R46受體在昆蟲細胞里表達量低及復合物組裝困難等一系列難題,使用單顆粒冷凍電鏡技術成功解析了馬錢子堿激活及無配體(apo)兩種狀態下TAS2R46受體與下游信號蛋白復合物的結構,首次揭示了苦味受體獨特的三維結構及調控機制:馬錢子堿分子結合在TAS2R46的正構口袋中,有意思的是,該口袋呈漏斗狀,保守氨基酸W88充當底座并與TAS2R46中馬錢子堿的苯環形成π-π相互作用,以實現對多種苦味分子的快速識別。

        通過與其它激活態GPCR結構的比較分析,研究團隊發現TAS2R46中存在一種新型激活開關并且該受體采取了非常獨特的激活模式。同時,TAS2R46構象動態的胞外域表明該受體可能存在多種配體結合模式來實現其廣譜的配體識別能力。更重要的是,研究團隊還意外發現TAS2R46與下游特有的G蛋白味轉導素嵌合體存在預結合的相互作用模式,這與GPCR先被配體調控后再結合G蛋白的傳統激活模式完全不同。

        研究團隊認為,由于苦味受體肩負保護人體免于中毒的預警任務,它們必須進化出高效監測食物中的大量味覺分子并迅速將苦味信號傳遞至大腦的能力??辔妒荏w這種在配體識別、激活及信號傳遞中所采用的刪繁就簡機制很好地體現了生命活動中的大道至簡。

        該研究為探索苦味受體的結構和作用機制開創了新途徑,填補了T類GPCR結構的空白,未來還將促進針對苦味受體的化學感知和藥物候選分子的探索。

        上??萍即髮W生命科學與技術學院2019級研究生胥維秀為該論文第一作者;上??萍即髮W大道書院院長、iHuman 研究所執行所長、生命科學與技術學院教授劉志杰,iHuman 研究所研究員、生命科學與技術學院助理教授華甜為共同通訊作者。上??萍即髮W為該論文的第一完成單位。

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        (A-B)分別與馬錢子堿(strychnine)結合(A)和Apo狀態(B)的苦味受體TAS2R46與味轉導素嵌合體的復合物電鏡結構;(C)不同狀態下TAS2R46的結構比較以及參與受體激活的關鍵結構域;(D)馬錢子堿在TAS2R46里的結合口袋和與其相互作用的關鍵氨基酸。(學校供圖)

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